Cyril Renassia

Bleeding and altered iron distribution occur in multiple gastrointestinal diseases, but the importance and regulation of these changes remain unclear. We found that hepcidin, the master regulator of systemic iron homeostasis, is required for tissue repair in the mouse intestine after experimental damage. This effect was independent of hepatocyte-derived hepcidin or systemic iron levels. Rather, we identified conventional dendritic cells (cDCs) as a source of hepcidin that is induced by microbial stimulation in mice, prominent in the inflamed intestine of humans, and essential for tissue repair. cDC-derived hepcidin acted on ferroportin-expressing phagocytes to promote local iron sequestration, which regulated the microbiota and consequently facilitated intestinal repair. Collectively, these results identify a pathway whereby cDC-derived hepcidin promotes mucosal healing in the intestine through means of nutritional immunity.

PURPOSE OF REVIEW: This review outlines recent discoveries on the crosstalk between oxygen metabolism and iron homeostasis, focusing on the role of HIF-2 (hypoxia inducible factor-2) in the regulation of iron metabolism under physiopathological conditions. RECENT FINDINGS: The importance of the hepcidin/ferroportin axis in the modulation of intestinal HIF-2 to regulate iron absorption has been recently highlighted. Latest advances also reveal a direct titration of the bone morphogenetic proteins by the erythroferrone contributing to liver hepcidin suppression to increase iron availability. Iron is recycled thanks to erythrophagocytosis of senescent erythrocytes by macrophages. Hemolysis is frequent in sickle cell anemia, leading to increased erythrophagocytosis responsible of the macrophage polarization shift. New findings assessed the effects of hemolysis on macrophage polarization in the tumor microenvironment. SUMMARY: Hypoxia signaling links erythropoiesis with iron homeostasis. The use of HIF stabilizing or inhibiting drugs are promising therapeutic approaches in iron-associated diseases.

Iron is required for the oxidative response of neutrophils to allow the production of reactive oxygen species (ROS). However, neutrophil function may be severely altered in conditions of iron overload, as observed in chronically transfused patients. Therefore, a tight regulation of neutrophil iron homeostasis seems to be critical for avoiding iron toxicity. Hepcidin is the key iron regulator in organisms; however, no studies have investigated its role in maintaining neutrophil iron homeostasis or characterized neutrophil function in patients with hereditary hemochromatosis (HH), a common iron overload genetic disorder that results from a defect in hepcidin production. To explore these issues, we studied 2 mouse models of iron overload: an experimentally induced iron overload model (EIO), in which hepcidin is increased, and a genetic HH model of iron overload with a deletion of hepatic hepcidin. We found that iron-dependent increase of hepatic hepcidin results in neutrophil intracellular iron trapping and consecutive defects in oxidative burst activity. In contrast, in both HH mouse models and HH patients, the lack of hepcidin expression protects neutrophils from toxic iron accumulation. Moreover, systemic iron overload correlated with a surprising neutrophil priming and resulted in a more powerful oxidative burst. Indeed, important factors in neutrophil priming and activation, such as tumor necrosis factor α (TNF-α), VCAM-1, and ICAM-1 are increased in the plasma of HH patients and are associated with an increase in HH neutrophil phagocytosis capacity and a decrease in L-selectin surface expression. This is the first study to characterize neutrophil iron homeostasis and associated functions in patients with HH.

Le fer est essentiel à toute forme de vie, comme co-facteur dans des processus biologiques majeurs tels que le transport d'oxygène, la fonction mitochondriale, la prolifération cellulaire et la réplication de l'ADN. Le régulateur clé de l'homéostasie du fer est l'hepcidine qui agit comme un répresseur de l'export cellulaire du fer. L'hémochromatose Héréditaire est l'anomalie génétique la plus fréquente en Occident touchant de 1/200 à 1/2000 personnes en France suivant la géolocalisation. Les mutations génétiques retrouvées dans cette pathologie affectent la voie de production de l'hepcidine. On observe dans plus de 90% des cas une mutation du régulateur HFE entrainant sa perte de fonction résultant en une absorption incontrôlée du fer. Ce fer se dépose dans de nombreux organes induisant des dommages tissulaires et cellulaires. Cependant, si l'effet de la surcharge en fer a pu être mis en évidence comme néfaste sur la fonction du système immunitaire inné, et particulièrement les neutrophiles, rien n'est à ce jour connu quant à l'état des neutrophiles dans l'Hémochromatose Héréditaire. A travers ce travail de thèse, nous proposons une caractérisation de l'homéostasie du fer du neutrophile, et réalisons une comparaison de leur capacités à défendre l'hôte dans deux contextes de surcharge en fer : une surcharge en fer génétiquement induite par l'absence d'hepcidine et une surcharge en fer expérimentalement induite par augmentation de l'apport en fer alimentaire. Ces deux contextes diffèrent par l'absence ou la présence de l'hepcidine. Nous mettons en évidence que l'absence d'hepcidine protège le neutrophile d'une accumulation de fer intracellulaire et des dysfonctions qu'elle entraine. De plus, nous avons identifié une augmentation de l'activité des neutrophiles issus de notre modèle murin d'Hémochromatose Héréditaire et issus de patients atteints d'Hémochromatose Héréditaire mutés HFE. De part l'identification initiale de l'hepcidine comme peptide antimicrobien, j'ai investigué dans une seconde partie de ma thèse sa participation au développement des Maladie Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICIs) à travers son rôle sur l'homéostasie du fer locale et son action sur le système immunitaire. Nous mettons en évidence que la régulation du fer local, en particulier par l'hepcidine exprimée par les cellules dendritiques, impacte la régénération tissulaire en agissant sur la séquestration du fer des phagocytes et en modifiant le microbiote intestinal dans différents modèles de colites. De plus, l'hepcidine est fortement exprimée par l'épithélium intestinal dans des phases aigües de colite. Nous tentons donc de comprendre son rôle dans la réponse aux bactéries de type E. coli adhérentes tels que C. rodentium. Nous mettons en évidence que si l'hepcidine ne semble pas agir comme bactéricide direct, elle participe à la régulation de l'immunité mucosale dans les MICIs.