X-ray screening identifies active site and allosteric inhibitors of SARS-CoV-2 main protease
Sebastian Günther(Universität Hamburg), Sebastian Günther(Universität Hamburg), P. Reinke(Universität Hamburg), Yaiza Fernández-García(Universität Hamburg), J. Lieske(Universität Hamburg), Thomas J. Lane(Universität Hamburg), Helen M. Ginn(Universität Hamburg), F. Koua(Universität Hamburg), Christiane Ehrt(Universität Hamburg), Wiebke Ewert(Universität Hamburg), D. Oberthüer(Universität Hamburg), Oleksandr Yefanov(Universität Hamburg), S. Meier(Universität Hamburg), Kristina Lorenzen(Leibniz Institute of Virology (LIV)), Boris Krichel(Leibniz Institute of Virology (LIV)), Janine-Denise Kopicki(Leibniz Institute of Virology (LIV)), Luca Gelisio(Universität Hamburg), W. Brehm(Universität Hamburg), Ilona Dunkel(Universität Hamburg), B. Seychell(Universität Hamburg), Henry Gieseler(Universität Hamburg), Brenna Norton‐Baker(University of California, Irvine), Beatriz Escudero-Pérez(Universität Hamburg), M. Domaracký(Universität Hamburg), S. Saouane(Universität Hamburg), A. Tolstikova(Universität Hamburg), Thomas A. White(Universität Hamburg), Anna Hänle(Universität Hamburg), M. Groessler(Universität Hamburg), Holger Fleckenstein(Universität Hamburg), F. Trost(Universität Hamburg), M. Galchenkova(Universität Hamburg), Y. Gevorkov(Universität Hamburg), Chufeng Li(Universität Hamburg), Salah Awel(California Institute of Technology), Ariana Peck(California Institute of Technology), Miriam Barthelmeß(Universität Hamburg), Frank Schlünzen(Universität Hamburg), P. Lourdu Xavier(Universität Hamburg), N. Werner(Universität Hamburg), Hina Andaleeb(Universität Hamburg), Najeeb Ullah(Universität Hamburg), Sven Falke(Universität Hamburg), Vasundara Srinivasan(Universität Hamburg), B. Alves Franca(Universität Hamburg), M. Schwinzer(Universität Hamburg), H. Brognaro(Universität Hamburg), Cromarte Rogers(Universität Hamburg), Diogo Melo(Universität Hamburg), Joanna J. Zaitseva-Doyle(Universität Hamburg), J. Knoška(Universität Hamburg), Gisel E. Peña Murillo(Universität Hamburg), Aida Rahmani Mashhour(Universität Hamburg), V. Hennicke(Universität Hamburg), P. Fischer(Universität Hamburg), Johanna Hakanpää(Deutsches Elektronen-Synchrotron DESY), J. H. Meyer(Deutsches Elektronen-Synchrotron DESY), Philip Gribbon(Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology), Bernhard Ellinger(Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology), Maria Kuzikov(Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology), Markus Wolf(Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology), Andrea R. Beccari(Dompé (Italy)), Gleb Bourenkov(European Molecular Biology Laboratory), David von Stetten(European Molecular Biology Laboratory), Guillaume Pompidor(European Molecular Biology Laboratory), Isabel Bento(European Molecular Biology Laboratory), S. Panneerselvam(European Molecular Biology Laboratory), Ivars Karpičs(European Molecular Biology Laboratory), T. Schneider(European Molecular Biology Laboratory), María García-Alai(European Molecular Biology Laboratory), Stephan Niebling(European Molecular Biology Laboratory), Christian Günther(European Molecular Biology Laboratory), Christina Schmidt(European X-Ray Free-Electron Laser), Robin Schubert(European X-Ray Free-Electron Laser), Huijong Han(European X-Ray Free-Electron Laser), J. Boger(Hauptman-Woodward Medical Research Institute), Diana C. F. Monteiro(Hauptman-Woodward Medical Research Institute), Linlin Zhang(German Center for Infection Research), Xinyuanyuan Sun(Universität Hamburg), J. Pletzer-Zelgert(Universität Hamburg), J. Wollenhaupt(Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie), C. Feiler(Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie), M.S. Weiss(Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie), Eike-Christian Schulz(Max Planck Institute for the Structure and Dynamics of Matter), P. Mehrabi(Jožef Stefan Institute), Katarina Karničar(Jožef Stefan Institute), Aleksandra Usenik(Jožef Stefan Institute), Jure Loboda(Universität Hamburg), Henning Tidow(Universität Hamburg), Ashwin Chari(German Center for Infection Research), Rolf Hilgenfeld(Leibniz Institute of Virology (LIV)), Charlotte Uetrecht(Leibniz University Hannover), Russell J. Cox(Leibniz University Hannover), Andrea Zaliani(Universität Hamburg), Tobias Beck(Universität Hamburg), Matthias Rarey(Universität Hamburg), Stephan Günther(Universität Hamburg), Stephan Günther(Universität Hamburg), Vito Türk(Universität Hamburg), Winfried Hinrichs(Universität Hamburg), Henry N. Chapman(Universität Hamburg), Arwen R. Pearson(Universität Hamburg), Christian Betzel(Universität Hamburg), Alke Meents(Universität Hamburg)
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Abstract
A large-scale screen to target SARS-CoV-2 The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) genome is initially expressed as two large polyproteins. Its main protease, M pro , is essential to yield functional viral proteins, making it a key drug target. Günther et al. used x-ray crystallography to screen more than 5000 compounds that are either approved drugs or drugs in clinical trials. The screen identified 37 compounds that bind to M pro . High-resolution structures showed that most compounds bind at the active site but also revealed two allosteric sites where binding of a drug causes conformational changes that affect the active site. In cell-based assays, seven compounds had antiviral activity without toxicity. The most potent, calpeptin, binds covalently in the active site, whereas the second most potent, pelitinib, binds at an allosteric site. Science , this issue p. 642
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