Genome‐wide association analysis of dementia and its clinical endophenotypes reveal novel loci associated with Alzheimer's disease and three causality networks: The GR@ACE project
Sonia Moreno–Grau(Instituto de Salud Carlos III), Itziar de Rojas(Fundació ACE), Isabel Hernández(Instituto de Salud Carlos III), Inés Quintela(Instituto de Salud Carlos III), Laura Montrreal(Fundació ACE), Montserrat Alegret(Centro Andaluz de Biología del Desarrollo), Begoña Hernández‐Olasagarre(Hospital Universitario de Valme), Laura Madrid(Universidad de Málaga), Antonio González‐Pérez(Universidad de Málaga), Olalla Maroñas(Instituto de Salud Carlos III), Maitée Rosende‐Roca(Fundació ACE), Ana Mauleón(Fundació ACE), Liliana Vargas(Fundació ACE), Asunción Lafuente(Hospital Universitario de Valme), Carla Abdelnour(Fundació ACE), Octavio Rodríguez‐Gómez(Instituto de Salud Carlos III), Silvia Gil(Hospital Universitario de Valme), Miguel Santos‐Santos(Fundació ACE), Ana Espinosa(Fundació ACE), Gemma Ortega(Instituto de Salud Carlos III), Ángela Sanabria(Instituto de Salud Carlos III), Alba Pérez‐Cordón(Fundació ACE), Pilar Cañabate(Fundació ACE), Mariola Moreno(Fundació ACE), Sílvia Preckler(Fundació ACE), Susana Ruiz(Instituto de Salud Carlos III), Núria Aguilera(Instituto de Salud Carlos III), Juan A. Pineda(Universidade de Santiago de Compostela), Juan Macı́as(Consejo Superior de Investigaciones Científicas), Emilio Alarcón‐Martín(Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica), Óscar Sotolongo‐Grau(Fundació ACE), Carla Abdelnour(Fundació ACE), N. Aguilera(Instituto de Salud Carlos III), Emilio Alarcón‐Martín(Universidade de Santiago de Compostela), Montserrat Alegret(Centro Andaluz de Biología del Desarrollo), Alba Benaque(Hospital Universitario de Valme), Merçé Boada(Instituto de Salud Carlos III), Mar Buendía(Universitat Autònoma de Barcelona), Pilar Cañabate(Fundació ACE), Ãngel Carracedo(Instituto de Salud Carlos III), A. Corbatón(Hospital Universitario Ramón y Cajal), I. de Rojas(Fundació ACE), S. Diego(Universidad de Cantabria), Ana Espinosa(Fundació ACE), A. Gailhajenet(Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), P. García González(Hospital Universitari de Santa Maria), Silvia Gil(Hospital Universitario de Valme), M. Guitart(Instituto de Biomedicina de Sevilla), Antonio González‐Pérez(Instituto de Biomedicina de Sevilla), I. Hernández(Instituto de Salud Carlos III), Marta Ibarria(Instituto de Salud Carlos III), A. Lafuente(Hospital Universitario de Valme), Juan Macı́as(Consejo Superior de Investigaciones Científicas), Olalla Maroñas(Instituto de Salud Carlos III), Eden R. Martin(Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica), María Teresa González Martínez(Hospital Clínico San Carlos), Marta Marquié(Fundació ACE), Ana Mauleón(Fundació ACE), Gemma C. Monté(Fundació ACE), L. Montrreal(Fundació ACE), Sonia Moreno–Grau(Instituto de Salud Carlos III), M. Moreno(Fundació ACE), Adelina Orellana(Fundació ACE), Gemma Ortega(Instituto de Salud Carlos III), Ana Pancho(Fundació ACE), E. Pelejà(Fundació ACE), Alba Pérez‐Cordón(Fundació ACE), Juan A. Pineda(Universidade de Santiago de Compostela), Sílvia Preckler(Fundació ACE), Inés Quintela(Instituto de Salud Carlos III), Luís Miguel Real(Universidade de Santiago de Compostela), Octavio Rodríguez‐Gómez(Instituto de Salud Carlos III), Maitée Rosende‐Roca(Fundació ACE), Agustı́n Ruiz(Instituto de Salud Carlos III), Susana Ruiz(Instituto de Salud Carlos III), María Eugenia Sáez(Centro Andaluz de Biología del Desarrollo), Ángela Sanabria(Instituto de Salud Carlos III), Miguel Santos‐Santos(Fundació ACE), Manuel Serrano‐Ríos(Hospital Clínico San Carlos), O. Sotolongo‐Grau(Fundació ACE), L. Tárraga(Instituto de Salud Carlos III), Sergi Valero(Instituto de Salud Carlos III), Liliana Vargas(Fundació ACE), Astrid Adarmes‐Gómez(Instituto de Salud Carlos III), Emilio Alarcón‐Martín(Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica), Ignacio Álvarez(Mútua Terrassa), Victoria Álvarez(Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), G. Amer-Ferrer(Instituto de Biomedicina de Sevilla), M. Antequera(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), Carmen Antúnez(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), Miquel Baquero(Hospital Universitari i Politècnic La Fe), M. Bernal(Instituto de Biomedicina de Sevilla), Rafael Blesa(Universitat Autònoma de Barcelona), Merçé Boada(Instituto de Salud Carlos III), Dolores Buiza‐Rueda(Instituto de Salud Carlos III), María J. Bullido(Instituto de Salud Carlos III), J A Burguera(Hospital Universitari i Politècnic La Fe), Miguel Calero(Universitat Autònoma de Barcelona), F. Carrillo(Instituto de Salud Carlos III), Mario Carrión‐Claro(Instituto de Salud Carlos III), M. J. Casajeros(Hospital Universitario Ramón y Cajal), Jordi Clarimón(Universitat Autònoma de Barcelona), J. M. Cruz-Gamero(Universidad de Málaga), Marian M. de Pancorbo(University of the Basque Country), I. de Rojas(Fundació ACE), Teodoro del Ser(Hospital La Paz Institute for Health Research), Mónica Díez-Fairén(Mútua Terrassa), Juan Fortea(Universitat Autònoma de Barcelona), Emilio Franco(Instituto de Biomedicina de Sevilla), Ana Frank(Hospital Universitario La Paz), José María García‐Alberca(Hospital Universitario Son Espases), S. García Madrona(Instituto de Salud Carlos III), Guillermo García‐Ribas(Instituto de Salud Carlos III), Pilar Gómez‐Garre(Instituto de Salud Carlos III), Israel Hernández(Instituto de Salud Carlos III), S. Hevilla, Silvia Jesús(Instituto de Salud Carlos III), Labrador Espinosa(Instituto de Salud Carlos III), Carmen Lage(Universidad de Cantabria), Agustina Legaz(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), Alberto Lleó(Universitat Autònoma de Barcelona), A. López de Munáin(Biogipuzkoa Health Research Institute), Sergio López‐García(Universidad de Cantabria), Daniel Macías(Instituto de Salud Carlos III), Salvadora Manzanares(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), M. Marín(Instituto de Biomedicina de Sevilla), Juan Marín-Muñoz(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), Teresa J. Marin, Marta Marquié(Fundació ACE), Ángel Martín Montes(Hospital Universitario La Paz), B. Martínez(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), Carmen Martı́nez(Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), Verónica S. Martínez(Hospital Universitario Son Espases), Pablo Martínez-Lage Álvarez(Fundacion CITA Alzheimer), Miguel Medina(Instituto de Salud Carlos III), M. Mendioroz Iriarte(Navarrabiomed), Manuel Menéndez‐González(Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), Pablo Mir(Instituto de Salud Carlos III), J.L. Molinuevo(Pasqual Maragall Foundation), Gemma C. Monté(Fundació ACE), L. Montrreal(Fundació ACE), Sonia Moreno–Grau(Instituto de Salud Carlos III), Adelina Orellana(Fundació ACE), Ana Belén Pastor(Fundacion Centro De Investigacion De Enfermedades Neurologicas), Pau Pástor(Fundació ACE), J. Pérez Tur(Instituto de Salud Carlos III), T. Periñán‐Tocino(Instituto de Salud Carlos III), G. Piñol Ripoll(Instituto de Salud Carlos III), Alberto Rábano(Instituto de Salud Carlos III), Diego Real de Asúa(Hospital Universitario de La Princesa), S. Rodrigo(Instituto de Biomedicina de Sevilla), Eloy Rodríguez‐Rodríguez(Universidad de Cantabria), José Luís Royo(Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica), Agustı́n Ruiz(Instituto de Salud Carlos III), R. Sanchez del Valle Díaz(Hospital Clínic de Barcelona), Pascual Sánchez‐Juan(Universidad de Cantabria), Isabel Sastre(Instituto de Salud Carlos III), O. Sotolongo‐Grau(Fundació ACE), Luis Tárraga(Instituto de Salud Carlos III), Sergi Valero(Instituto de Salud Carlos III), M.P. Vicente(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), L. Vivancos(Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca), Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative(Hospital Universitario de Valme), Marta Marquié(Fundació ACE), Gemma C. Monté(Fundació ACE), Sergi Valero(Instituto de Salud Carlos III), Alba Benaque(Hospital Clínico San Carlos), Jordi Clarimón(Universitat Autònoma de Barcelona), María J. Bullido(Instituto de Salud Carlos III), Guillermo García‐Ribas(Instituto de Salud Carlos III), Pau Pástor(Fundació ACE), Pascual Sánchez‐Juan(Universidad de Cantabria), Victoria Álvarez(Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), Gerard Piñol‐Ripoll(Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), José María García‐Alberca(Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica), José Luís Royo(Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica), Emilio Franco(Hospital Universitari i Politècnic La Fe), Pablo Mir(Universitat Autònoma de Barcelona), Miguel Calero(Universitat Autònoma de Barcelona), Miguel Medina(Instituto de Salud Carlos III), Alberto Rábano(Instituto de Salud Carlos III), Jesús Ávila(Hospital La Paz Institute for Health Research), Carmen Antúnez(Universidade de Santiago de Compostela), Luís Miguel Real(Universidade de Santiago de Compostela), Adelina Orellana(Instituto de Salud Carlos III), Ãngel Carracedo(Instituto de Salud Carlos III), María Eugenia Sáez(Centro Andaluz de Biología del Desarrollo), Lluís Tárraga(Instituto de Salud Carlos III), Merçé Boada(Instituto de Salud Carlos III), Agustı́n Ruiz(Instituto de Salud Carlos III)
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Abstract
INTRODUCTION: Large variability among Alzheimer's disease (AD) cases might impact genetic discoveries and complicate dissection of underlying biological pathways. METHODS: Genome Research at Fundacio ACE (GR@ACE) is a genome-wide study of dementia and its clinical endophenotypes, defined based on AD's clinical certainty and vascular burden. We assessed the impact of known AD loci across endophenotypes to generate loci categories. We incorporated gene coexpression data and conducted pathway analysis per category. Finally, to evaluate the effect of heterogeneity in genetic studies, GR@ACE series were meta-analyzed with additional genome-wide association study data sets. RESULTS: We classified known AD loci into three categories, which might reflect the disease clinical heterogeneity. Vascular processes were only detected as a causal mechanism in probable AD. The meta-analysis strategy revealed the ANKRD31-rs4704171 and NDUFAF6-rs10098778 and confirmed SCIMP-rs7225151 and CD33-rs3865444. DISCUSSION: The regulation of vasculature is a prominent causal component of probable AD. GR@ACE meta-analysis revealed novel AD genetic signals, strongly driven by the presence of clinical heterogeneity in the AD series.
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